Grazas por visitar Nature.com.Estás a usar unha versión do navegador con soporte CSS limitado.Para obter a mellor experiencia, recomendámosche que utilices un navegador actualizado (ou que desactives o modo de compatibilidade en Internet Explorer).Ademais, para garantir a asistencia continua, mostramos o sitio sen estilos e JavaScript.
Control deslizante que mostra tres artigos por diapositiva.Usa os botóns atrás e seguinte para moverte polas diapositivas ou os botóns do controlador de diapositivas ao final para moverte por cada diapositiva.
Con base na intersección interdisciplinar da física e as ciencias da vida, as estratexias diagnósticas e terapéuticas baseadas na medicina de precisión atraeron recentemente unha considerable atención debido á aplicabilidade práctica dos novos métodos de enxeñería en moitos campos da medicina, especialmente na oncoloxía.Neste marco, o uso de ultrasóns para atacar células cancerosas en tumores co fin de causar posibles danos mecánicos a varias escalas está a atraer cada vez máis a atención de científicos de todo o mundo.Tendo en conta estes factores, baseados en solucións de temporización elastodinámica e simulacións numéricas, presentamos un estudo preliminar de simulación por ordenador da propagación de ultrasóns nos tecidos co fin de seleccionar frecuencias e potencias adecuadas mediante irradiación local.Nova plataforma de diagnóstico para o laboratorio de tecnoloxía On-Fiber, chamada agulla hospitalaria e xa patentada.Crese que os resultados da análise e os coñecementos biofísicos relacionados poderían allanar o camiño para novos enfoques diagnósticos e terapéuticos integrados que poderían desempeñar un papel central na aplicación da medicina de precisión no futuro, baseándose nos campos da física.Comeza unha crecente sinerxía entre a bioloxía .
Coa optimización dunha gran cantidade de aplicacións clínicas, comezou a xurdir gradualmente a necesidade de reducir os efectos secundarios sobre os pacientes.Para iso, a medicina de precisión1, 2, 3, 4, 5 converteuse nun obxectivo estratéxico para reducir a dose de fármacos entregados aos pacientes, seguindo esencialmente dous enfoques principais.O primeiro baséase nun tratamento deseñado segundo o perfil xenómico do paciente.O segundo, que se está a converter no patrón de ouro en oncoloxía, ten como obxectivo evitar os procedementos sistémicos de administración de fármacos tentando liberar unha pequena cantidade de fármaco, ao tempo que aumenta a precisión mediante o uso de terapia local.O obxectivo final é eliminar ou polo menos minimizar os efectos negativos de moitos enfoques terapéuticos, como a quimioterapia ou a administración sistémica de radionucleidos.Dependendo do tipo de cancro, localización, dose de radiación e outros factores, incluso a radioterapia pode ter un alto risco inherente para o tecido sans.No tratamento do glioblastoma6,7,8,9 a cirurxía elimina con éxito o cancro subxacente, pero mesmo en ausencia de metástases, poden estar presentes moitos pequenos infiltrados cancerosos.Se non se eliminan completamente, novas masas cancerosas poden crecer nun período de tempo relativamente curto.Neste contexto, as mencionadas estratexias de medicina de precisión son difíciles de aplicar porque estes infiltrados son difíciles de detectar e espallar por unha gran área.Estas barreiras impiden os resultados definitivos na prevención de calquera recorrencia coa medicina de precisión, polo que nalgúns casos se prefiren os métodos de administración sistémica, aínda que os fármacos utilizados poden ter niveis de toxicidade moi elevados.Para superar este problema, o tratamento ideal sería utilizar estratexias minimamente invasivas que poidan atacar selectivamente as células cancerosas sen afectar o tecido san.Á luz deste argumento, o uso de vibracións ultrasónicas, que se demostrou que afectan de forma diferente ás células cancerosas e sas, tanto en sistemas unicelulares como en clusters heteroxéneos de mesoescala, parece unha posible solución.
Desde un punto de vista mecanicista, as células sanes e cancerosas teñen en realidade diferentes frecuencias de resonancia naturais.Esta propiedade está asociada a cambios oncoxénicos nas propiedades mecánicas da estrutura citoesquelética das células cancerosas12,13, mentres que as células tumorais son, en media, máis deformables que as células normais.Así, cunha elección óptima da frecuencia de ultrasóns para a estimulación, as vibracións inducidas en áreas seleccionadas poden causar danos ás estruturas cancerosas vivas, minimizando o impacto no ambiente saudable do hóspede.Estes efectos aínda non completamente entendidos poden incluír a destrución de certos compoñentes estruturais celulares debido a vibracións de alta frecuencia inducidas polos ultrasóns (en principio moi similares á litotricia14) e danos celulares debido a un fenómeno similar á fatiga mecánica, que á súa vez pode cambiar a estrutura celular. .programación e mecanobioloxía.Aínda que esta solución teórica parece ser moi axeitada, desafortunadamente non se pode empregar nos casos en que as estruturas biolóxicas anecoicas impidan a aplicación directa de ultrasóns, por exemplo, en aplicacións intracraniais pola presenza de óso, e algunhas masas de tumores de mama se localizan na zona adiposa. tecido.A atenuación pode limitar o lugar do efecto terapéutico potencial.Para superar estes problemas, os ultrasóns deben aplicarse localmente con transdutores especialmente deseñados que poidan chegar ao lugar irradiado de forma menos invasiva posible.Tendo isto en conta, consideramos a posibilidade de utilizar ideas relacionadas coa posibilidade de crear unha plataforma tecnolóxica innovadora denominada “hospital da agulla”15.O concepto "Hospital in the Needle" implica o desenvolvemento dun instrumento médico minimamente invasivo para aplicacións diagnósticas e terapéuticas, baseado na combinación de varias funcións nunha soa agulla médica.Como se comenta con máis detalle na sección Hospital Needle, este dispositivo compacto baséase principalmente nas vantaxes das sondas de fibra óptica 16, 17, 18, 19, 20, 21 que, polas súas características, son adecuadas para a súa inserción no estándar 20. agullas médicas, 22 lúmenes.Aproveitando a flexibilidade que ofrece a tecnoloxía Lab-on-Fiber (LOF)23, a fibra está a converterse nunha plataforma única para dispositivos diagnósticos e terapéuticos miniaturizados e listos para o seu uso, incluídos os dispositivos de biopsia de fluídos e de tecidos.en detección biomolecular24,25, entrega local de fármacos guiada por luz26,27, imaxes de ultrasóns locais de alta precisión28, terapia térmica29,30 e identificación de tecidos canceríxenos baseada en espectroscopia31.Dentro deste concepto, utilizando un enfoque de localización baseado no dispositivo "agulla no hospital", investigamos a posibilidade de optimizar a estimulación local das estruturas biolóxicas residentes mediante a propagación de ondas ultrasónicas a través de agullas para excitar ondas ultrasóns dentro da rexión de interese..Así, a ecografía terapéutica de baixa intensidade pódese aplicar directamente na zona de risco cunha mínima invasión para células sonicadoras e pequenas formacións sólidas en tecidos brandos, como no caso da citada cirurxía intracraneal, debe introducirse un pequeno orificio no cranio cun agulla.Inspirado en resultados teóricos e experimentais recentes que suxiren que os ultrasóns poden deter ou atrasar o desenvolvemento de certos cancros,32,33,34 o enfoque proposto pode axudar a abordar, polo menos en principio, as principais compensacións entre os efectos agresivos e curativos.Tendo en conta estas consideracións, no presente traballo investigamos a posibilidade de utilizar un dispositivo de agulla no hospital para a terapia de ultrasóns mínimamente invasiva para o cancro.Máis precisamente, na sección Análise de dispersión de masas tumorais esféricas para estimar a frecuencia de ultrasóns dependentes do crecemento, utilizamos métodos elastodinámicos ben establecidos e teoría da dispersión acústica para predecir o tamaño dos tumores sólidos esféricos cultivados nun medio elástico.rixidez que se produce entre o tumor e o tecido hóspede debido á remodelación do material inducida polo crecemento.Despois de describir o noso sistema, que chamamos sección "Hospital na agulla", na sección "Hospital na agulla", analizamos a propagación das ondas ultrasónicas a través de agullas médicas nas frecuencias previstas e o seu modelo numérico irradia o ambiente para estudar. os principais parámetros xeométricos (o diámetro interior real, lonxitude e nitidez da agulla), que afectan a transmisión da potencia acústica do instrumento.Dada a necesidade de desenvolver novas estratexias de enxeñería para a medicina de precisión, crese que o estudo proposto podería axudar a desenvolver unha nova ferramenta para o tratamento do cancro baseada no uso de ultrasóns entregados a través dunha plataforma teragnóstica integrada que integra a ecografía con outras solucións.Combinados, como a entrega de medicamentos dirixidos e diagnósticos en tempo real nunha única agulla.
A eficacia de proporcionar estratexias mecanicistas para o tratamento de tumores sólidos localizados mediante a estimulación ultrasónica (ultrasóns) foi o obxectivo de varios traballos que tratan tanto teórica como experimentalmente o efecto das vibracións ultrasónicas de baixa intensidade en sistemas unicelulares 10, 11, 12. , 32, 33, 34, 35, 36 Usando modelos viscoelásticos, varios investigadores demostraron analíticamente que as células tumorais e sas presentan diferentes respostas de frecuencia caracterizadas por distintos picos de resonancia no rango 10,11,12 de EE.Este resultado suxire que, en principio, as células tumorais poden ser atacadas selectivamente por estímulos mecánicos que preservan o ambiente do hóspede.Este comportamento é unha consecuencia directa da evidencia clave de que, na maioría dos casos, as células tumorais son máis maleables que as células sans, posiblemente para mellorar a súa capacidade de proliferación e migración37,38,39,40.En base aos resultados obtidos con modelos de células únicas, por exemplo, a microescala, a selectividade das células cancerosas tamén se demostrou a mesoescala mediante estudos numéricos das respostas harmónicas de agregados celulares heteroxéneos.Proporcionando unha porcentaxe diferente de células cancerosas e de células sas, construíronse xerarquicamente agregados pluricelulares de centos de micrómetros de tamaño.No messolevel destes agregados consérvanse algúns trazos microscópicos de interese debido á implantación directa dos principais elementos estruturais que caracterizan o comportamento mecánico das células individuais.En particular, cada célula usa unha arquitectura baseada na tensegridade para imitar a resposta de varias estruturas citoesqueléticas pretensadas, afectando así a súa rixidez global12,13.As predicións teóricas e os experimentos in vitro da literatura anterior deron resultados alentadores, indicando a necesidade de estudar a sensibilidade das masas tumorais aos ultrasóns terapéuticos de baixa intensidade (LITUS), e a avaliación da frecuencia de irradiación das masas tumorais é fundamental.posicione LITUS para aplicación in situ.
Non obstante, a nivel do tecido, a descrición submacroscópica do compoñente individual pérdese inevitablemente e as propiedades do tecido tumoral pódense rastrexar mediante métodos secuenciais para rastrexar o crecemento masivo e os procesos de remodelación inducidos polo estrés, tendo en conta os efectos macroscópicos do tecido tumoral. crecemento.-cambios inducidos na elasticidade do tecido nunha escala de 41,42.De feito, a diferenza dos sistemas unicelulares e agregados, as masas tumorales sólidas crecen nos tecidos brandos debido á acumulación gradual de tensións residuais aberrantes, que cambian as propiedades mecánicas naturais debido a un aumento da rixidez intratumoral global, e a esclerose tumoral convértese a miúdo nun factor determinante da enfermidade. detección de tumores.
Con estas consideracións en mente, aquí analizamos a resposta sonodinámica dos esferoides tumorais modelados como inclusións esféricas elásticas que crecen nun ambiente de tecido normal.Máis precisamente, as propiedades elásticas asociadas ao estadio do tumor determináronse a partir dos resultados teóricos e experimentais obtidos por algúns autores en traballos anteriores.Entre eles, estudouse a evolución dos esferoides tumorais sólidos cultivados in vivo en medios heteroxéneos mediante a aplicación de modelos mecánicos non lineais 41,43,44 en combinación con dinámicas entre especies para predicir o desenvolvemento de masas tumorais e o estrés intratumoral asociado.Como se mencionou anteriormente, o crecemento (por exemplo, preestiramento inelástico) e a tensión residual provocan unha remodelación progresiva das propiedades do material tumoral, cambiando así tamén a súa resposta acústica.É importante ter en conta que na ref.41 a coevolución do crecemento e do estrés sólido en tumores demostrouse en campañas experimentais en modelos animais.En particular, unha comparación da rixidez das masas tumorais de mama resecadas en diferentes estadios coa rixidez obtida reproducindo condicións similares in silico nun modelo de elementos finitos esféricos coas mesmas dimensións e tendo en conta o campo de tensión residual previsto confirmou o método proposto de validez do modelo..Neste traballo utilízanse os resultados teóricos e experimentais obtidos previamente para desenvolver unha nova estratexia terapéutica desenvolvida.En particular, calculáronse aquí os tamaños previstos coas correspondentes propiedades de resistencia evolutiva, que se utilizaron así para estimar os intervalos de frecuencia aos que son máis sensibles as masas tumorais incrustadas no ambiente do hóspede.Para iso, investigamos así o comportamento dinámico da masa tumoral en diferentes estadios, tomados en diferentes estadios, tendo en conta indicadores acústicos de acordo co principio xeralmente aceptado de dispersión en resposta a estímulos ultrasónicos e destacando posibles fenómenos resonantes do esferoide. .dependendo do tumor e do hóspede Diferenzas de rixidez entre tecidos dependentes do crecemento.
Así, as masas tumorais modeláronse como esferas elásticas de raio \(a\) no ambiente elástico circundante do hóspede en base a datos experimentais que mostran como as estruturas malignas voluminosas crecen in situ en formas esféricas.Facendo referencia á Figura 1, usando as coordenadas esféricas \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (onde \(\theta\) e \(\varphi\) representan o ángulo de anomalía e o ángulo acimutal respectivamente), o o dominio tumoral ocupa Rexión incrustada no espazo saudable \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) rexión ilimitada \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Facendo referencia a Información complementaria (SI) para unha descrición completa do modelo matemático baseado na base elastodinámica ben establecida que se recolle en moitas literaturas45,46,47,48, consideramos aquí un problema caracterizado por un modo de oscilación axisimétrica.Esta suposición implica que todas as variables dentro do tumor e das áreas saudables son independentes da coordenada azimutal \(\varphi\) e que non se produce ningunha distorsión nesta dirección.En consecuencia, os campos de desprazamento e tensión pódense obter a partir de dous potenciais escalares \(\phi = \hat{\phi}\left({r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) e \(\chi = \hat{\chi }\left({r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , son Relacionados respectivamente cunha onda lonxitudinal e unha onda cortante, o tempo de coincidencia t entre a onda \(\theta\) e o ángulo entre a dirección da onda incidente e o vector de posición \({\mathbf {x))\) ( como se mostra na figura 1) e \(\omega = 2\pi f\) representa a frecuencia angular.En particular, o campo incidente está modelado pola onda plana \(\phi_{H}^{(in)}\) (tamén introducida no sistema SI, na ecuación (A.9)) que se propague no volume do corpo. segundo a expresión da lei
onde \(\phi_{0}\) é o parámetro de amplitude.A expansión esférica dunha onda plana incidente (1) usando unha función de onda esférica é o argumento estándar:
Onde \(j_{n}\) é a función de Bessel esférica do primeiro tipo de orde \(n\), e \(P_{n}\) é o polinomio de Legendre.Parte da onda incidente da esfera de investimento espállase no medio circundante e se solapa co campo incidente, mentres que a outra parte está dispersa no interior da esfera, contribuíndo á súa vibración.Para iso, as solucións harmónicas da ecuación de ondas \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) e \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), proporcionados por exemplo por Eringen45 (ver tamén SI ) pode indicar tumor e áreas saudables.En particular, as ondas de expansión dispersas e as ondas isovolumétricas xeradas no medio hóspede \(H\) admiten as súas respectivas enerxías potenciais:
Entre elas, a función de Hankel esférica do primeiro tipo \(h_{n}^{(1)}\) úsase para considerar a onda dispersa saínte, e \(\alpha_{n}\) e \(\beta_{ n}\ ) son os coeficientes de incógnitas.na ecuación.Nas ecuacións (2)–(4), os termos \(k_{H1}\) e \(k_{H2}\) denotan os números de onda de rarefacción e ondas transversais na área principal do corpo, respectivamente ( ver SI).Os campos de compresión dentro do tumor e os cambios teñen a forma
Onde \(k_{T1}\) e \(k_{T2}\) representan os números de onda lonxitudinal e transversal na rexión do tumor, e os coeficientes descoñecidos son \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\), \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Con base nestes resultados, os compoñentes de desprazamento radial e circunferencial distintos de cero son característicos das rexións saudables do problema en consideración, como \(u_{Hr}\) e \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) xa non é necesaria a suposición de simetría) — pódese obter a partir da relación \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) e \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } (r\chi) } \right)\) formando \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) e \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (ver SI para unha derivación matemática detallada).Do mesmo xeito, substituíndo \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) e \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) devolve {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) e \(u_{T\theta} = r^{-1}\parcial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\right)\).
(Esquerda) Xeometría dun tumor esférico cultivado nun ambiente saudable a través do cal se propaga un campo incidente, (dereita) Evolución correspondente da relación de rixidez tumor-hóspede en función do radio do tumor, datos informados (adaptado de Carotenuto et al. 41) a partir de probas de compresión vitro obtivéronse a partir de tumores de mama sólidos inoculados con células MDA-MB-231.
Asumindo materiais elásticos e isótropos lineais, os compoñentes de tensión non nulos nas rexións san e tumoral, é dicir, \(\sigma_{Hpq}\) e \(\sigma_{Tpq}\), obedecen á lei de Hooke xeneralizada, dado que hai son diferentes módulos de Lamé, que caracterizan a elasticidade do hóspede e do tumor, denotados como \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) e \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (ver a ecuación (A.11) para a expresión completa das compoñentes de tensión representadas no SI).En particular, segundo os datos da referencia 41 e presentados na Figura 1, os tumores en crecemento mostraron un cambio nas constantes de elasticidade do tecido.Así, os desprazamentos e as tensións nas rexións do hóspede e do tumor determínanse completamente ata un conxunto de constantes descoñecidas \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) ten dimensións teoricamente infinitas.Para atopar estes vectores coeficientes, introdúcense interfaces adecuadas e condicións de límite entre o tumor e as áreas saudables.Asumindo unha unión perfecta na interface tumor-hóspede \(r = a\), a continuidade dos desprazamentos e tensións require as seguintes condicións:
O sistema (7) forma un sistema de ecuacións con solucións infinitas.Ademais, cada condición de contorno dependerá da anomalía \(\theta\).Para reducir o problema do valor de límite a un problema alxébrico completo con \(N\) conxuntos de sistemas pechados, cada un dos cales está na descoñecida \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (con \ ( N \ a \infty \), teoricamente), e para eliminar a dependencia das ecuacións dos termos trigonométricos, as condicións da interface escríbense nunha forma débil usando a ortogonalidade dos polinomios de Legendre.En particular, as ecuacións (7)1,2 e (7)3,4 multiplícanse por \(P_{n} \left({\cos \theta} \right)\) e \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) e despois integre entre \(0\) e \(\pi\) usando identidades matemáticas:
Así, a condición de interface (7) devolve un sistema de ecuacións alxébricas cuadráticas, que se pode expresar en forma matricial como \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) e obtén a incógnita \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) resolvendo a regra de Cramer .
Para estimar o fluxo de enerxía dispersa pola esfera e obter información sobre a súa resposta acústica a partir dos datos do campo disperso que se propaga no medio hóspede, interesa unha magnitude acústica, que é unha sección transversal de dispersión biestática normalizada.En particular, a sección transversal de dispersión, denotada como \(s), expresa a relación entre a potencia acústica transmitida polo sinal disperso e a división da enerxía transportada pola onda incidente.A este respecto, a magnitude da función de forma \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) é unha cantidade de uso frecuente no estudo dos mecanismos acústicos. incrustados nun líquido ou sólido Dispersión de obxectos no sedimento.Máis precisamente, a amplitude da función de forma defínese como a sección transversal de dispersión diferencial \(ds\) por unidade de área, que difire pola normal á dirección de propagación da onda incidente:
onde \(f_{n}^{pp}\) e \(f_{n}^{ps}\) indican a función modal, que se refire á relación entre as potencias da onda lonxitudinal e a onda dispersa en relación á As ondas P incidentes no medio receptor, respectivamente, danse coas seguintes expresións:
As funcións de onda parciais (10) pódense estudar independentemente de acordo coa teoría da dispersión resonante (RST)49,50,51,52, que permite separar a elasticidade obxectivo do campo disperso total cando se estudan diferentes modos.Segundo este método, a función de forma modal pódese descompoñer nunha suma de dúas partes iguais, é dicir, \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) están relacionados coas amplitudes de fondo resonante e non resonante, respectivamente.A función de forma do modo resonante está relacionada coa resposta do obxectivo, mentres que o fondo adoita estar relacionado coa forma do dispersor.Para detectar o primeiro formante do obxectivo para cada modo, a amplitude da función de forma de resonancia modal \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) calcúlase asumindo un fondo duro, formado por esferas impenetrables nun material hóspede elástico.Esta hipótese vén motivada polo feito de que, en xeral, tanto a rixidez como a densidade aumentan co crecemento da masa tumoral debido á tensión compresiva residual.Así, a un nivel de crecemento severo, espérase que a relación de impedancia \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) sexa superior a 1 para a maioría dos tumores sólidos macroscópicos que se desenvolven en zonas brandas. tecidos.Por exemplo, Krouskop et al.53 informaron dunha proporción de módulo canceroso a normal de aproximadamente 4 para o tecido prostático, mentres que este valor aumentou a 20 para as mostras de tecido mamario.Estas relacións cambian inevitablemente a impedancia acústica do tecido, como tamén demostra a análise elastografía54,55,56, e poden estar relacionadas co engrosamento localizado do tecido causado pola hiperproliferación do tumor.Esta diferenza tamén se observou experimentalmente con probas simples de compresión de bloques de tumores de mama cultivados en diferentes etapas32, e a remodelación do material pódese seguir ben con modelos predictivos cruzados de especies de tumores de crecemento non lineal43,44.Os datos de rixidez obtidos están directamente relacionados coa evolución do módulo de Young dos tumores sólidos segundo a fórmula \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( esferas con raio \(a\), rixidez \(S\) e relación de Poisson \(\nu\) entre dúas placas ríxidas 57, como se mostra na Figura 1).Así, é posible obter medidas de impedancia acústica do tumor e do hóspede a diferentes niveis de crecemento.En particular, en comparación co módulo de tecido normal igual a 2 kPa na figura 1, o módulo elástico dos tumores de mama no rango de volume de aproximadamente 500 a 1250 mm3 deu lugar a un aumento duns 10 kPa a 16 kPa, o que é consistente cos datos informados.nas referencias 58, 59 comprobouse que a presión nas mostras de tecido mamario é de 0,25-4 kPa con precompresión que desaparece.Supoña tamén que a relación de Poisson dun tecido case incompresible é 41,60, o que significa que a densidade do tecido non cambia significativamente a medida que aumenta o volume.En particular, utilízase a densidade media de poboación en masa \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.Con estas consideracións, a rixidez pode adoptar un modo de fondo usando a seguinte expresión:
Onde a constante descoñecida \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) pódese calcular tendo en conta a continuidade sesgo ( 7 )2,4, é dicir, resolvendo o sistema alxébrico \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) que inclúe menores\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) e o correspondente vector de columna simplificado\(\widehat {{\mathbf {q}}}_{n} (а)\ Proporciona coñecementos básicos na ecuación (11), dúas amplitudes da función de modo resonante de retrodispersión \(\left| {f_{n}^{). \left({res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) e \( \left|{f_{n}^{{\left({res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) refírese á excitación das ondas P e á reflexión das ondas P e S, respectivamente.Ademais, a primeira amplitude estimouse como \(\theta = \pi\), e a segunda amplitude estimouse como \(\theta = \pi/4\).Cargando varias propiedades de composición.A figura 2 mostra que as características resonantes dos esferoides tumorais de ata uns 15 mm de diámetro concéntranse principalmente na banda de frecuencias de 50-400 kHz, o que indica a posibilidade de utilizar ultrasóns de baixa frecuencia para inducir a excitación do tumor resonante.células.Moito.Nesta banda de frecuencias, a análise RST revelou formantes monomodo para os modos 1 a 6, destacados na Figura 3. Aquí, tanto as ondas dispersas en pp como en ps mostran formantes do primeiro tipo, que ocorren en frecuencias moi baixas, que aumentan de uns 20 kHz para o modo 1 a uns 60 kHz para n = 6, non mostrando diferenzas significativas no raio da esfera.A función resonante ps decae entón, mentres que a combinación de formantes pp de gran amplitude proporciona unha periodicidade duns 60 kHz, mostrando un cambio de frecuencia maior co número de modo crecente.Todas as análises realizáronse mediante o software de computación Mathematica®62.
As funcións de forma de retrodispersión obtidas a partir do módulo de tumores de mama de diferentes tamaños móstranse na figura 1, onde se destacan as bandas de dispersión máis altas tendo en conta a superposición de modos.
Resonancias dos modos seleccionados de \(n = 1\) a \(n = 6\), calculadas tras a excitación e reflexión da onda P en diferentes tamaños de tumores (curvas negras de \(\left | {f_{n} ^ {{\ left({res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = {f_{n}^{pp} \left (\pi \ right) –. f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) e excitación da onda P e reflexión da onda S (curvas grises dadas pola función de forma modal \( \left | { f_{n }^{{\left({res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right = {f_{n} ^{ ps} \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Os resultados desta análise preliminar utilizando condicións de propagación de campo afastado poden guiar a selección de frecuencias de condución específicas da unidade nas seguintes simulacións numéricas para estudar o efecto da tensión de microvibración sobre a masa.Os resultados mostran que a calibración das frecuencias óptimas pode ser específica do estadio durante o crecemento do tumor e pódese determinar mediante os resultados dos modelos de crecemento para establecer estratexias biomecánicas utilizadas na terapia da enfermidade para predecir correctamente a remodelación do tecido.
Os avances significativos na nanotecnoloxía están impulsando á comunidade científica a atopar novas solucións e métodos para desenvolver dispositivos médicos miniaturizados e minimamente invasivos para aplicacións in vivo.Neste contexto, a tecnoloxía LOF mostrou unha notable capacidade para ampliar as capacidades das fibras ópticas, permitindo o desenvolvemento de novos dispositivos de fibra óptica minimamente invasivas para aplicacións de ciencias da vida21, 63, 64, 65. A idea de integrar materiais 2D e 3D. coas propiedades químicas, biolóxicas e ópticas desexadas nos lados 25 e/ou extremos 64 das fibras ópticas con control espacial total a nanoescala leva á aparición dunha nova clase de nanooptodos de fibra óptica.ten unha ampla gama de funcións diagnósticas e terapéuticas.Curiosamente, debido ás súas propiedades xeométricas e mecánicas (pequena sección transversal, gran relación de aspecto, flexibilidade, baixo peso) e a biocompatibilidade dos materiais (xeralmente vidro ou polímeros), as fibras ópticas son moi adecuadas para a inserción en agullas e catéteres.Aplicacións médicas20, abrindo o camiño para unha nova visión do “hospital de agullas” (ver Figura 4).
De feito, debido aos graos de liberdade que ofrece a tecnoloxía LOF, ao utilizar a integración de microestruturas e nanoestruturas feitas de diversos materiais metálicos e/ou dieléctricos, as fibras ópticas pódense funcionalizar adecuadamente para aplicacións específicas que adoitan soportar a excitación en modo resonante., O campo luminoso 21 está fortemente situado.A contención da luz nunha escala de lonxitude de onda inferior, moitas veces en combinación con procesamento químico e/ou biolóxico63 e a integración de materiais sensibles como polímeros intelixentes65,66 pode mellorar o control sobre a interacción da luz e a materia, o que pode ser útil para fins teranósticos.A elección do tipo e tamaño dos compoñentes/materiais integrados depende obviamente dos parámetros físicos, biolóxicos ou químicos a detectar21,63.
A integración de sondas LOF en agullas médicas dirixidas a sitios específicos do corpo permitirá realizar biopsias locais de fluídos e tecidos in vivo, permitindo o tratamento local simultáneo, reducindo os efectos secundarios e aumentando a eficiencia.As oportunidades potenciais inclúen a detección de varias biomoléculas circulantes, incluído o cancro.biomarcadores ou microARNs (miRNAs)67, identificación de tecidos canceríxenos mediante espectroscopia lineal e non lineal como a espectroscopia Raman (SERS)31, imaxes fotoacústicas de alta resolución22,28,68, cirurxía e ablación con láser69 e fármacos de entrega local usando luz27 e guiado automático das agullas no corpo humano20.Cabe sinalar que aínda que o uso de fibras ópticas evita as desvantaxes típicas dos métodos “clásicos” baseados en compoñentes electrónicos, como a necesidade de conexións eléctricas e a presenza de interferencias electromagnéticas, isto permite que varios sensores LOF se integren eficazmente no sistema.agulla médica única.Debe prestarse especial atención á redución de efectos nocivos como a contaminación, as interferencias ópticas, as obstrucións físicas que provocan efectos de diafonía entre diferentes funcións.Non obstante, tamén é certo que moitas das funcións mencionadas non teñen por que estar activas ao mesmo tempo.Este aspecto permite polo menos reducir as interferencias, limitando así o impacto negativo no rendemento de cada sonda e na precisión do procedemento.Estas consideracións permítennos ver o concepto da "agulla no hospital" como unha visión sinxela para sentar unha base sólida para a próxima xeración de agullas terapéuticas nas ciencias da vida.
Con respecto á aplicación específica que se comenta neste artigo, na seguinte sección investigaremos numericamente a capacidade dunha agulla médica para dirixir ondas ultrasónicas aos tecidos humanos mediante a súa propagación ao longo do seu eixe.
A propagación de ondas ultrasónicas a través dunha agulla médica chea de auga e inserida nos tecidos brandos (ver diagrama da figura 5a) modelouse mediante o software comercial Comsol Multiphysics baseado no método de elementos finitos (FEM)70, onde se modelan a agulla e o tecido. como ambiente elástico lineal.
Facendo referencia á figura 5b, a agulla está modelada como un cilindro oco (tamén coñecido como "cánula") feito de aceiro inoxidable, un material estándar para agullas médicas71.En particular, modelouse co módulo de Young E = 205 GPa, a razón de Poisson ν = 0,28 e a densidade ρ = 7850 kg m -372,73.Xeométricamente, a agulla caracterízase por unha lonxitude L, un diámetro interno D (tamén chamado "despacho") e un espesor de parede t.Ademais, considérase que a punta da agulla está inclinada nun ángulo α con respecto á dirección lonxitudinal (z).O volume de auga corresponde esencialmente á forma da rexión interna da agulla.Nesta análise preliminar, asumiuse que a agulla estaba completamente inmersa nunha rexión de tecido (suponse que se estende indefinidamente), modelada como unha esfera de raio rs, que se mantivo constante a 85 mm durante todas as simulacións.Con máis detalle, rematamos a rexión esférica cunha capa perfectamente adaptada (PML), que polo menos reduce as ondas non desexadas reflectidas desde os límites "imaxinarios".Despois escollemos o raio rs para situar o límite do dominio esférico o suficientemente lonxe da agulla para non afectar á solución computacional e o suficientemente pequeno para non afectar o custo computacional da simulación.
Un desprazamento lonxitudinal harmónico da frecuencia f e da amplitude A aplícase ao límite inferior da xeometría do estilete;esta situación representa un estímulo de entrada aplicado á xeometría simulada.Nos límites restantes da agulla (en contacto co tecido e a auga), considérase que o modelo aceptado inclúe unha relación entre dous fenómenos físicos, un dos cales está relacionado coa mecánica estrutural (para a área da agulla) e a outra á mecánica estrutural.(para a rexión acicular), polo que as condicións correspondentes imponse á acústica (para a auga e a rexión acicular)74.En particular, pequenas vibracións aplicadas ao asento da agulla provocan pequenas perturbacións de voltaxe;así, supoñendo que a agulla se comporta como un medio elástico, o vector desprazamento U pódese estimar a partir da ecuación de equilibrio elastodinámico (Navier)75.As oscilacións estruturais da agulla provocan cambios na presión da auga no seu interior (considerada estacionaria no noso modelo), como resultado do cal as ondas sonoras propáganse na dirección lonxitudinal da agulla, obedecendo esencialmente á ecuación de Helmholtz76.Finalmente, asumindo que os efectos non lineais nos tecidos son insignificantes e que a amplitude das ondas de cizallamento é moito menor que a amplitude das ondas de presión, a ecuación de Helmholtz tamén se pode usar para modelar a propagación das ondas acústicas nos tecidos brandos.Despois desta aproximación, o tecido considérase un líquido77 cunha densidade de 1000 kg/m3 e unha velocidade do son de 1540 m/s (ignorando os efectos de amortecemento dependentes da frecuencia).Para conectar estes dous campos físicos, é necesario garantir a continuidade do movemento normal no límite do sólido e do líquido, o equilibrio estático entre presión e tensión perpendicular ao límite do sólido e o esforzo tanxencial no límite do sólido. líquido debe ser igual a cero.75 .
Na nosa análise, investigamos a propagación de ondas acústicas ao longo dunha agulla en condicións estacionarias, centrándonos na influencia da xeometría da agulla na emisión de ondas no interior do tecido.En particular, investigamos a influencia do diámetro interior da agulla D, a lonxitude L e o ángulo de bisel α, mantendo o espesor t fixo en 500 µm para todos os casos estudados.Este valor de t está próximo ao típico espesor de parede estándar 71 para agullas comerciais.
Sen perda de xeneralidade, tomouse a frecuencia f do desprazamento harmónico aplicado á base da agulla igual a 100 kHz, e a amplitude A foi de 1 μm.En particular, a frecuencia estableceuse en 100 kHz, o que é coherente coas estimacións analíticas dadas na sección "Análise de dispersión de masas tumorais esféricas para estimar frecuencias de ultrasóns dependentes do crecemento", onde se atopou un comportamento similar á resonancia das masas tumorais o rango de frecuencias de 50-400 kHz, coa maior amplitude de dispersión concentrada en frecuencias máis baixas ao redor de 100-200 kHz (ver figura 2).
O primeiro parámetro estudado foi o diámetro interno D da agulla.Por comodidade, defínese como unha fracción enteira da lonxitude da onda acústica na cavidade da agulla (é dicir, en auga λW = 1,5 mm).De feito, os fenómenos de propagación de ondas en dispositivos caracterizados por unha xeometría determinada (por exemplo, nunha guía de ondas) adoitan depender do tamaño característico da xeometría utilizada en comparación coa lonxitude de onda da onda que se propaga.Ademais, na primeira análise, para enfatizar mellor o efecto do diámetro D na propagación da onda acústica a través da agulla, consideramos unha punta plana, establecendo o ángulo α = 90°.Durante esta análise, a lonxitude da agulla L fixouse en 70 mm.
Sobre a fig.A figura 6a mostra a intensidade sonora media en función do parámetro de escala adimensional SD, é dicir, D = λW/SD avaliada nunha esfera cun raio de 10 mm centrada na punta da agulla correspondente.O parámetro de escala SD cambia de 2 a 6, é dicir, consideramos valores D que van de 7,5 mm a 2,5 mm (a f = 100 kHz).O rango tamén inclúe un valor estándar de 71 para agullas médicas de aceiro inoxidable.Como era de esperar, o diámetro interior da agulla incide na intensidade do son emitido pola agulla, cun valor máximo (1030 W/m2) correspondente a D = λW/3 (é dicir, D = 5 mm) e unha tendencia decrecente coa diminución. diámetro.Hai que ter en conta que o diámetro D é un parámetro xeométrico que tamén incide na invasividade dun dispositivo médico, polo que non se pode ignorar este aspecto crítico á hora de escoller o valor óptimo.Polo tanto, aínda que a diminución de D se produce pola menor transmisión da intensidade acústica nos tecidos, para os seguintes estudos, o diámetro D = λW/5, é dicir, D = 3 mm (corresponde ao estándar 11G71 a f = 100 kHz) , considérase un compromiso razoable entre a intrusión do dispositivo e a transmisión da intensidade do son (uns 450 W/m2 de media).
A intensidade media do son emitido pola punta da agulla (considerada plana), dependendo do diámetro interior da agulla (a), lonxitude (b) e ángulo de bisel α (c).A lonxitude en (a, c) é de 90 mm e o diámetro en (b, c) é de 3 mm.
O seguinte parámetro a analizar é a lonxitude da agulla L. Como no estudo de caso anterior, consideramos un ángulo oblicuo α = 90° e a lonxitude é escalada como múltiplo da lonxitude de onda na auga, é dicir, consideramos L = SL λW .O parámetro de escala adimensional SL cámbiase de 3 en 7, estimando así a intensidade media do son emitido pola punta da agulla no intervalo de lonxitude de 4,5 a 10,5 mm.Este intervalo inclúe valores típicos para agullas comerciais.Os resultados móstranse na fig.6b, mostrando que a lonxitude da agulla, L, ten unha gran influencia na transmisión da intensidade do son nos tecidos.En concreto, a optimización deste parámetro permitiu mellorar a transmisión en aproximadamente unha orde de magnitude.De feito, no intervalo de lonxitude analizado, a intensidade sonora media toma un máximo local de 3116 W/m2 en SL = 4 (é dicir, L = 60 mm), e a outra corresponde a SL = 6 (é dicir, L = 90). mm).
Despois de analizar a influencia do diámetro e lonxitude da agulla na propagación dos ultrasóns en xeometría cilíndrica, centrámonos na influencia do ángulo de bisel na transmisión da intensidade do son nos tecidos.A intensidade media do son que emana da punta da fibra avaliouse en función do ángulo α, cambiando o seu valor de 10° (punta aguda) a 90° (punta plana).Neste caso, o raio da esfera de integración ao redor da punta considerada da agulla era de 20 mm, polo que para todos os valores de α, a punta da agulla incluíuse no volume calculado a partir da media.
Como se mostra na fig.6c, cando se afia a punta, é dicir, cando α diminúe a partir de 90°, a intensidade do son transmitido aumenta, acadando un valor máximo de aproximadamente 1,5 × 105 W/m2, o que corresponde a α = 50°, é dicir, 2. é unha orde de magnitude maior en relación ao estado plano.Co máis afiado da punta (é dicir, a α por debaixo de 50 °), a intensidade do son tende a diminuír, alcanzando valores comparables a unha punta aplanada.Non obstante, aínda que consideramos unha ampla gama de ángulos de bisel para as nosas simulacións, convén ter en conta que é necesario afiar a punta para facilitar a inserción da agulla no tecido.De feito, un ángulo de bisel máis pequeno (uns 10°) pode reducir a forza 78 necesaria para penetrar no tecido.
Ademais do valor da intensidade sonora transmitida dentro do tecido, o ángulo de bisel tamén afecta a dirección da propagación da onda, como se mostra nos gráficos de niveis de presión acústica que se mostran na figura 7a (para a punta plana) e 3b (para 10°). ).punta biselada), paralela A dirección lonxitudinal avalíase no plano de simetría (yz, cf. Fig. 5).Nos extremos destas dúas consideracións, o nivel de presión sonora (denominado 1 µPa) concéntrase principalmente dentro da cavidade da agulla (é dicir, na auga) e irradia ao tecido.Máis polo miúdo, no caso dunha punta plana (Fig. 7a), a distribución do nivel de presión sonora é perfectamente simétrica con respecto á dirección lonxitudinal e pódense distinguir ondas estacionarias na auga que enche o corpo.A onda está orientada lonxitudinalmente (eixe z), a amplitude alcanza o seu valor máximo na auga (uns 240 dB) e diminúe transversalmente, o que leva a unha atenuación duns 20 dB a unha distancia de 10 mm do centro da agulla.Como era de esperar, a introdución dunha punta puntiaguda (Fig. 7b) rompe esta simetría e os antinodos das ondas estacionarias "desvían" segundo a punta da agulla.Ao parecer, esta asimetría afecta a intensidade de radiación da punta da agulla, como se describiu anteriormente (Fig. 6c).Para comprender mellor este aspecto, avaliouse a intensidade acústica ao longo dunha liña de corte ortogonal á dirección lonxitudinal da agulla, que estaba situada no plano de simetría da agulla e situada a unha distancia de 10 mm da punta da agulla ( resultados na figura 7c).Máis concretamente, comparáronse as distribucións de intensidade sonora avaliadas en ángulos oblicuos de 10°, 20° e 30° (liñas continuas azuis, vermellas e verdes, respectivamente) coa distribución preto do extremo plano (curvas de puntos negros).A distribución de intensidade asociada ás agullas de punta plana parece ser simétrica respecto ao centro da agulla.En particular, adquire un valor duns 1420 W/m2 no centro, un desbordamento duns 300 W/m2 a unha distancia de ~8 mm, e despois diminúe ata un valor duns 170 W/m2 a ~30 mm. .A medida que a punta se fai puntiaguda, o lóbulo central divídese en máis lóbulos de intensidade variable.Máis concretamente, cando α era de 30°, tres pétalos podían distinguirse claramente no perfil medido a 1 mm da punta da agulla.A central está case no centro da agulla e ten un valor estimado de 1850 W/m2, e a máis alta da dereita está a uns 19 mm do centro e alcanza os 2625 W/m2.A α = 20°, hai 2 lóbulos principais: un por −12 mm a 1785 W/m2 e outro por 14 mm a 1524 W/m2.Cando a punta se fai máis nítida e o ángulo alcanza os 10°, alcánzase un máximo de 817 W/m2 a uns -20 mm, e ao longo do perfil son visibles tres lóbulos máis de intensidade lixeiramente menor.
Nivel de presión sonora no plano de simetría y–z dunha agulla cun extremo plano (a) e un bisel de 10° (b).(c) Distribución da intensidade acústica estimada ao longo dunha liña de corte perpendicular á dirección lonxitudinal da agulla, a unha distancia de 10 mm da punta da agulla e situada no plano de simetría yz.A lonxitude L é de 70 mm e o diámetro D é de 3 mm.
En conxunto, estes resultados demostran que as agullas médicas poden usarse eficazmente para transmitir ultrasóns a 100 kHz aos tecidos brandos.A intensidade do son emitido depende da xeometría da agulla e pódese optimizar (segundo as limitacións impostas pola invasividade do dispositivo final) ata valores no rango de 1000 W/m2 (a 10 mm).aplicado na parte inferior da agulla 1. No caso dun desplazamento micrómetro, considérase que a agulla está completamente inserida no tecido brando que se estende infinitamente.En particular, o ángulo de bisel afecta fortemente a intensidade e dirección de propagación das ondas sonoras no tecido, o que leva principalmente á ortogonalidade do corte da punta da agulla.
Para apoiar o desenvolvemento de novas estratexias de tratamento de tumores baseadas no uso de técnicas médicas non invasivas, analizouse analítica e computacionalmente a propagación de ultrasóns de baixa frecuencia no contorno do tumor.En particular, na primeira parte do estudo, unha solución elastodinámica temporal permitiu estudar a dispersión de ondas ultrasónicas en esferoides tumorais sólidos de tamaño e rixidez coñecidas para estudar a sensibilidade á frecuencia da masa.Despois, escolléronse frecuencias da orde de centos de quilohercios e modelouse a aplicación local do estrés de vibración no contorno do tumor mediante un accionamento de agulla médica mediante simulación numérica estudando a influencia dos principais parámetros de deseño que determinan a transferencia da agulla acústica. potencia do instrumento no medio ambiente.Os resultados mostran que as agullas médicas poden usarse eficazmente para irradiar tecidos con ultrasóns, e a súa intensidade está intimamente relacionada co parámetro xeométrico da agulla, chamado lonxitude de onda acústica de traballo.De feito, a intensidade da irradiación a través do tecido aumenta ao aumentar o diámetro interno da agulla, acadando un máximo cando o diámetro é tres veces a lonxitude de onda.A lonxitude da agulla tamén proporciona certo grao de liberdade para optimizar a exposición.Este último resultado realízase ao máximo cando a lonxitude da agulla se establece nun determinado múltiplo da lonxitude de onda operativa (específicamente 4 e 6).Curiosamente, para o rango de frecuencia de interese, os valores optimizados de diámetro e lonxitude están próximos aos que se usan habitualmente para agullas comerciais estándar.O ángulo de bisel, que determina a nitidez da agulla, tamén afecta á emisividade, alcanzando un pico a uns 50 ° e proporcionando un bo rendemento a uns 10 °, que se usa habitualmente para agullas comerciais..Os resultados da simulación utilizaranse para guiar a implementación e optimización da plataforma de diagnóstico intraagulla do hospital, integrando a ecografía diagnóstica e terapéutica con outras solucións terapéuticas no dispositivo e realizando intervencións colaborativas de medicina de precisión.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. e Kopp MV Que é a medicina de precisión?Eur, estranxeiro.Xornal 50, 1700391 (2017).
Collins, FS e Varmus, H. Novas iniciativas en medicina de precisión.N. eng.J. Medicina.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK e Wang, MD.Informática de imaxes biomédicas na era da medicina de precisión: logros, desafíos e oportunidades.Jam.medicina.informar.Profesor asistente.20(6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Oncoloxía de precisión: unha revisión.J. Clínica.Oncol.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S. e Salem, A. Mellora na terapia de glioblastoma (GBM) mediante un sistema de entrega baseado en nanopartículas.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G e von Daimling A. Glioblastoma: patoloxía, mecanismos moleculares e marcadores.Acta Neuropatoloxía.129 (6), 829–848 (2015).
Bush, NAO, Chang, SM e Berger, MS Estratexias actuais e futuras para o tratamento do glioma.neurocirurxía.Ed.40, 1–14 (2017).